Modélisation mathématique de l’hématopoïèse – application aux cancers du sang
Sujet de stage:
Ce stage peut vous convenir si : - vous souhaitez acquérir une expérience dans la recherche, auprès de partenaires renommés tels que l’Institut Curie ou l’Institut Gustave Roussy, - vous êtes intéressé pour appliquer vos connaissances en mathématiques dans le domaine de la santé et de la biologie, - vous souhaitez développer vos compétences en modélisation mathématique et statistique (notamment inférence Bayésienne), - vous êtes à l’aise pour implémenter les méthodes numériques dans un langage de programmation.
Contexte biomédical
L’hématopoïèse est le processus par lequel toutes nos cellules du sang (globules rouges, lymphocytes, plaquettes, etc.) sont produites à partir de cellules souches situées dans la moelle osseuse. C’est un processus complexe qui n’est pas encore totalement compris par les biologistes, et dont la conception en vigueur il a une dizaine d’année (à savoir un système à la structure hiérarchique faisant intervenir plusieurs types de cellules bien caractérisées) a récemment été remise en cause. L’hématopoïèse est maintenant vue comme un continuum d’états dans lequel les cellules progresseraient avec éventuellement des biais vers telle ou telle lignée cellulaire. Cette remise en question de la description biologique de ce système implique notamment, d’un point de vue mathématique, d’utiliser de nouveaux formalismes pour modéliser l’hématopoïèse.
L’hématopoïèse peut être altérée dans son fonctionnement nominal suite à l’acquisition d’une mutation (dite motrice) au niveau des cellules souches, puis à l’expansion clonale qui en résulte. C’est notamment le cas pour les Néoplasmes Myéloprolifératifs (NMP) qui sont des cancers du sang conduisant à la surproduction d’un certain type de cellules sanguines, entraînant des risques de thromboses, accidents cardio-vasculaires et pouvant dans certains cas dégénérer vers des leucémies aiguës. Comprendre comment ces mutations sont acquises puis comment la maladie se développe est primordial pour pouvoir mettre en place dans le futur des stratégies de dépistage précoce efficaces.
Une fois diagnostiqués, les patients sont pris en charge et suivent un traitement médical. En particulier, le traitement à l’Interféron alpha (IFN) semble prometteur et permettrait d’obtenir des rémissions chez certains patients. Son mécanisme d’action reste cependant encore mal compris et il ne serait pas efficace chez tous les patients. Or, c’est un traitement à long terme qui peut s’accompagner d’effets secondaires. Un des enjeux médical serait d’être en mesure de prédire l’effet de ce traitement sur les patients, afin que le clinicien puisse évaluer dans quel cas traiter ou non le patient, et éventuellement avoir des préconisations quant au dosage à administrer.
Modélisation mathématique
Au laboratoire MICS, nous travaillons en collaboration avec des équipes de l’Institut Gustave Roussy et de l’Institut Curie sur plusieurs projets afin d’apporter des réponses aux questions médicales et biologiques qui se posent. À partir de leurs données expérimentales, nous développons des méthodes mathématiques pour répondre aux différents enjeux évoqués plus haut. Notre approche consiste généralement à proposer des modèles (stochastiques ou déterministes, discrets ou continus) des phénomènes biologiques, puis à en estimer les paramètres à partir de méthodes d’inférence Bayésienne (méthodes MCMC ou ABC, utilisation de modèles hiérarchiques, etc.)
Nous sommes également confrontés à des problématiques d’analyse de grandes quantités de données, de correction d’effets batch, etc. qui peuvent nécessiter le recours à des méthodes d’apprentissage statistique (utilisation de réseaux de neurones, méthodes de clustering, graphes). Avoir une appétence pour ces sujets est un plus, mais ce ne sera pas le cœur du sujet.
Ainsi, l’étude de l’hématopoïèse, que ce soit dans le cas nominal ou pathologique (NMP) nécessite la mise au point de méthodes mathématiques complexes.
Pour nous aider dans ce travail, nous sommes à la recherche d’un ou une stagiaire. Le stage consistera à travailler sur un projet en lien avec une des problématique évoquées plus haut. Le sujet précis sera à définir en fonction de vos intérêts et de nos besoins au moment où le stage aura lieu. Des exemples de sujets potentiels sont proposés plus bas.
N’hésitez pas à nous contacter pour plus d’informations.
Sujets possibles
Ci-dessous, quelques exemples (liste non exhaustive) de projets sur lesquels il sera possible de travailler pendant le stage.
Optimiser et prédire le traitement à l’Interféron alpha
Il s’agira, en lien avec l’Institut Gustave Roussy, d’étudier de nouveaux modèles de l’effet de l’IFN alpha sur les patients atteints de NMP, ou d’améliorer notre modèle existant, en prenant en compte des phénomènes biologiques, tels que régulation, résistance au traitement, etc. Si vous êtres intéressé par les méthodes statistiques, il pourra s’agir d’améliorer l’estimation Bayésienne hiérarchique pour améliorer la prédiction. Il pourra s’agir d’étudier différents scénarios pour le traitement, et d’optimiser la dose. Il s’agira d’implémenter les nouveaux modèles et nouvelles méthodes dans une app en cours de développement.
Comprendre l’apparition et le développement des Néoplasmes Myéloprolifératifs
Il s’agira d’améliorer un modèle existant et / ou d’en utiliser d’autres, pour décrire le développement d’hémopathies malignes. Il s’agira de calibrer le(s) modèle(s) à partir d’une méthode d’estimation ABC (Approximate Bayesian Computation). Il s’agira d’utiliser des données hétérogènes, par exemples des arbres phylogénétiques issus de de données de WGS (Whole Genome Sequencing).
Étude de l’hématopoïèse clonale à partir d’arbres phylogénétiques
Il s’agira de comprendre comment les résultats parus récemment dans la littérature scientifique, concernant l’hématopoïèse clonale et l’évolution de l’hématopoïèse au cours de la vie d’individus, sont sensibles ou non au choix des modèles mathématiques utilisés.
Étude de la dynamique de prolifération des cellules souches
Il s’agira, en collaboration avec l’Institut Curie, de mettre en place des approches mathématiques pour modéliser la dynamique de prolifération de cellules hématopoïétiques. Il pourra s’agir de travailler sur de nouveaux modèles, par exemple via des Processus de Markov Déterministes par Morceaux, ou sur des modèles existants. Il pourra s’agir de travailler sur des méthodes numériques permettant d’estimer les paramètres des modèles.
Profil recherché:
Elève ingénieur ou Master en mathématiques appliquées ayant un fort intérêt pour les applications biomédicales. Notez qu’il ne s’agira pas d’un stage de machine learning. Pour mener à bien ces projets, il sera nécessaire d’implémenter des méthodes numériques. Un des langages que nous utilisons au laboratoire est le langage Julia (à la syntaxe plutôt intuitive, proche de Python). Sauf exception, le stagiaire devra pouvoir implémenter les méthodes numériques dans ce langage de programmation. Il n’est pas nécessaire d’avoir appris ce langage avant le début du stage.
Modalités:
Stage de césure d’environ 6 mois (année 2022-2023) au laboratoire MICS (Mathématiques et Informatique pour la Complexité et les Systèmes) de CentraleSupélec sous la supervision de Paul-Henry Cournède et de Gurvan Hermange.
Pour plus de renseignements, contacter gurvan.hermange@centralesupelec.fr
Pour candidater, merci d’envoyer un CV accompagné d’une description de vos motivations.